3月12日，当华尔街的卖出指令像雪崩般涌向Arvinas时 ，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术二十余年的发展史
，在这一刻出现了狰狞的裂缝：

这家承载着“颠覆小分子药物范式”使命的明星公司，在ER降解剂Vepdegestrant三期临床数据公布后 ，股价以52.73%的断崖式暴跌 。

而7年前
，由PROTAC概念的提出者Craig M. Crews教授创办的Arvinas登陆纳斯达克时，没人怀疑这将改写制药史
。

Arvinas诸多光环加身 ，尽管产品尚处于临床验证阶段
，最高市值一度超过50亿美元，寻求BD合作的MNC更是络绎不绝……

首次真正看到了PROTAC小分子药物广阔临床前景的Arvinas ，自己却没能兑现高预期。

在三期临床VERITAC-2中，ER PROTAC分子Vepdegestrant在ESR1突变人群中达到主要终点
，但在ITT人群的mPFS未能达到统计学显著改善，不及市场预期 。随着临床数据的公布 ，Arvinas跌落神坛
。

VERITAC-2结果出炉
，Arvinas多少有些壮志未酬之感。尽管意难平，但这却是颠覆式叙事必修的一课 。

一 、极高的期待

过去 ，市场对Arvinas抱有极高的期待
。

这与技术相关。PROTAC药物被视为彻底重塑小分子药物竞争格局的存在 。

PROTAC药物不需要与靶点蛋白长时间高度结合
，就能抓住靶点蛋白并将其降解，这样一来 ，就解决了药物靶点不可成药的难题；由于致病靶点被裂解
，自然也不会存在耐药性的问题。

也就是说，PROTAC药物或许能够直击小分子药物的两大痛点
。而Arvinas ，恰恰讲述了这一高预期。

其进展最快的分子之一Vepdegestrant
，可结合E3泛素连接酶和雌激素受体（ER），被视为乳腺癌治疗领域的新希望 。

目前 ，ER阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗金标准，是SERD药物
。

传统的SERD会被动降解雌激素受体
，而Vepdegestrant主动促进降解。这种机制可能带来更强的降解效力，使Vepdegestrant在ESR1野生型患者中获得更佳疗效 。

Vepdegestrant的预期 ，也在早期临床中得到了初步的验证
。

根据临床Ⅰ期临床试验的中期结果
，Vepdegestrant在平均接受过5种前期疗法治疗的ER阳性，HER2阴性乳腺癌患者中 ，能够显著降低患者肿瘤组织中的ER表达水平
，平均将ER水平降低62%，最多降低接近90%。而且 ，Vepdestrant对野生型ER和ER突变体均表现出降解效果 。

当时
，该临床数据公布后，Arvinas的股价在一天之内大涨95.06%
。也正是这种高期待 ，让Arvinas走上巅峰
，并彻底点燃了PROTAC赛道的预期。

只是，目前来看 ，Vepdegestrant高开低走 。

二
、喜忧参半背后

最新发布的三期VERITAC-2研究结果，喜忧参半：

Vepdegestrant治疗使得携带雌激素受体1（ESR1）基因突变的患者的无进展生存期（PFS）改善“具有统计学意义和临床意义 ”
。

在意向治疗人群（包括在试验中随机分配的所有患者）中
，Vepdegestrant并未引起PFS的显著改善。

这意味着，Vepdegestrant并未实现此前全人群覆盖的雄心 ，也将就此错失一片广阔的市场 。

根据BMO Capital Markets的分析师预测
，在一线治疗环境中，多达27%的患者属于ESR1野生型肿瘤患者 ，而这部分患者正越来越多地使用后线治疗。目前来看
，Vepdegestrant很可能无法参与这一市场的争夺
。

不过，Vepdegestrant仍能够覆盖接近70%的患者群体。在管理层看来也是信心满满 。Arvinas首席执行官John Houston认为 ，PROTAC降解剂的第一个三期数据读数代表了一项重大成就
，Vepdegestrant有可能为ESR1突变的转移性乳腺癌患者提供具有临床意义的结果
。

辉瑞的肿瘤部门临时首席开发官Megan O'Meara也非常认同上述观点。但是，为什么资本市场却用脚投票呢？

核心原因在于 ，Vepdegestrant不仅错失了差异化竞争的蓝海
，还落入了同质化竞争的红海之中 。

当前，第二代SERD药物研发如火如荼 ，波折虽多，但成功上岸者也已经开始出现
。例如
，Menarini的elacestrant已经获批，非头对头情况下 ，获益似乎要比Vepdegestrant更出色。

对此
，Evercore ISI的分析师表示，VERITAC-2临床数据的公布 ，“可能足以支持ESR1突变患者的批准
，但可能不会特别引人注目
” 。

这自然会让其商业化前景，再次大打折扣
。暴跌 ，也由此而来。

三、PROTAC还需努力

对于PROTAC赛道来说
，VERITAC-2结果的出炉，也算是喜忧参半 。

喜的是 ，VERITAC-2的结果成功了一半
，论证了PROTAC的成药性问题
。从2001年PROTAC概念提出，到2019年进入临床试验 ，不过才20年时间。

在医学领域，一项新技术仅用20年就成功上岸
，已然非常迅速，因此 ，这也算是一个好消息 。

忧的是
，被视为全村希望的VERITAC-2，并没有想象中那么惊艳。明星创始人 、高预期的早期临床结果……一度给了市场很大的希望
。

也正是Vepdegestrant的出现 ，让PROTAC技术吸引了更多药企的关注。

辉瑞
、拜耳、诺华等海外大厂纷纷加码；国内药企同样不甘落后
，恒瑞医药 、百济神州
、海思科、开拓药业 、科伦药业等均布局PROTAC技术 。

但就是这样的明星阵容，仍然不能带来超预期的结果
。虽然2期研究数据已经显现端倪 ，但3期临床数据的公布
，打破了市场最终的幻想，仍然让人意难平。

VERITAC-2的结果 ，也给市场敲响了警钟
，PROTAC概念被验证的背后，还有许多问题等待着药企们去攻克 。